Рациональная наружная терапия аллергодерматозов

Н.Н. Лапшин, Т.В. Латышева
Государственный научный центр Российской Федерации – Институт иммунологии, Москва
Ключевые слова: наружная терапия, атопический дерматит, аллергодерматозы

Topical treatment of allergodermatoses

N.N. Lapshin, T.V. Latysheva
Institute of Immunology, Moscow
Key words:atopic dermatitis, topical treatment, allergodermatosis


Вклинической практике аллергические болезни кожи (аллергодерматозы), к которым относятся атопический дерматит (АтД), аллергический контактный дерматит (АкД), крапивница, занимают особое место. С одной стороны, в основе их развития лежат общие закономерности аллергического процесса как такового. Поэтому совершенно оправданно их относят к аллергическим болезням. С другой стороны, при каждом из клинических проявлений аллергодерматозов имеются характерные морфологические особенности поражений кожи. Поэтому эта группа заболеваний затрагивает область интересов как аллергологов, так и дерматологов. Аллергодерматозы представляют одну из важнейших проблем практической медицины. По данным зарубежных авторов, около 25% больных, обращающихся ежедневно за консультативной помощью, страдают тем или иным аллергическим заболеванием, протекающим с кожными проявлениями. Аллергодерматозы встречаются в среднем у 20% больных всеми аллергическими заболеваниями [1]. В детском возрасте аллергодерматозы занимают первое место, на их долю приходится 50–66,4% всех форм аллергических заболеваний, среди которых преобладает АтД [2].
  В основе развития разных форм аллергодерматозов лежат разные этиологические и патогенетические механизмы развития, поэтому и терапевтические подходы при каждой из них имеют свои особенности, и заключаются они в применении системной и наружной фармакотерапии [3]. При крапивнице наружная терапия практически не используется. При контактном дерматите местное лечение редко вызывает затруднения и заключается в основном в применении топических кортикостероидов. Значительно сложнее проводить местную терапию при АтД, который в последнее время встречается в работе аллерголога. Поэтому оправданным будет рассмотреть принципы местной фармакотерапии на примере АтД.
  Наружная терапия является важнейшей составной частью комплексного лечения больных АтД. Кожа больных АтД претерпевает ряд значительных изменений. Нарушается барьерная функция за счет эпидермальной гиперплазии рогового слоя, что приводит к повышению трансэпидермальной потери влаги [4]. При АтД наблюдается также нарушение функции потовых желез в виде псевдогидроза, накопления пота под роговым слоем и нарушение функции сальных желез, приводящее к явлению себостаза. Нарушается микроциркуляция, характеризующаяся парадоксальной сосудистой реакцией: сужением мелких сосудов и перфузией капилляров сосочкового слоя дермы [5]. Поэтому при АтД необходимо проводить наружную терапию с учетом всех этих патологических изменений.
Цели наружной терапии:
  • устранение воспалительной реакции и субъективных ощущений (зуда, боли, жжения);
  • уменьшение сухости кожи и защита от неблаго-приятных факторов внешней среды;
  • лечение вторичной бактериальной и грибковой инфекции.
    • Основные правила и принципы наружной терапии
    При назначении наружной терапии необходимо учитывать следующие условия.
    1. Правильно выбрать лекарственную форму. Выбор лекарственной формы определяется выраженно стью остроты воспалительного процесса в коже и необходимой глубиной воздействия, распространенностью патологического процесса и локализацией поражения.
    2. Проводить (при необходимости) фармакологическую пробу, которая заключается в нанесении препарата на внутреннюю поверхность предплечья; оценка результата проводится через 20 мин, 6 и 24 ч.
    3. Соблюдать последовательность применения и проводить смену лекарственных форм в зависимости от остроты и динамики кожного процесса.
    4. Учитывать локализацию кожного поражения, а также индивидуальные и возрастные особенности кожи. Как известно, всасываемость препаратов различна у детей и взрослых. У одного и того же человека всасываемость на лице примерно в 7 раз больше, чем на ладонях.
    5. В амбулаторной практике следует избегать резко пахнущих и загрязняющих белье наружных средств. Чрезмерное использование растворов анилиновых красителей неприемлемо с эстетической точки зрения и мешает врачу следить за динамикой воспалительного процесса [6].
    В таблице 1 указаны основные лекарственные формы и их применение в зависимости от остроты воспалительного процесса.

    Стадия Вид лекарственных средств
    Острое воспаление с мокнутием (микровезикуляция, яркая эритема, отек, эрозии) Примочки, аэрозоли, влажно-высыхающие повязки,лосьоны,растворы.
    Острое воспаление без мокнутия (гипермия, отечность, мелкоузелковая сыпь) Водные болтушки, кремы, липокремы, пасты, аэрозоли
    Подострое воспаление (неяркая гипермия и отек, умеренный зуд) Кремы, липокремы, пасты, мази
    Хронический воспалительный процесс (лихенификация, инфильтрация) Мази, согревающие компрессы, мази с кератолитическими свойствами

    Препараты, используемые в наружной терапии АтД:
  • топические кортикостероиды;
  • топические иммуносупрессоры;
  • традиционные препараты;
  • увлажняющие и питательные средства.
    • Топические кортикостероиды
      Введение в дерматологическую практику местных кортикостероидов (КС) относится к началу 50-х годов XX в. С тех пор они остаются основными препаратами в наружной терапии АтД [7].
      По степени фармакотерапевтической активности КС подразделяют на четыре группы: КС слабой, умеренной, высокой и очень высокой активности (табл. 2).
    Среди кортикостероидов выделяют фторированные (содержащие фтор) и нефторированные препараты
      Фторированные КС, как правило, обладают большей противовоспалительной активностью, но чаще приводят к возникновению побочных эффектов. Фторированные КС не рекомендуется использовать на область лица и кожных складок, длительность их применения не должна превышать 7 дней, тогда как нефторированные КС можно использовать на этих областях в течение 2 нед, а на остальной поверхности кожи – до 30 дней [8,9].
    Нефторированные КС: гидрокортизона ацетат, гидрокортизона бутират, производные преднизолона (мометазона фуорат, метилпреднизолона ацепонат).
    Фторированные КС: дексаметазон, бетаметазон, флуоцинолон, флуметазон, флутиказон, триамцинолон, клобетазол. При обострении АтД, как правило, происходит нарушение целостности рогового слоя, что часто сопровождается вторичным инфицированием и присоединением грибковой инфекции. В этом случае применяются комбинированные КС (табл. 3), которые имеют в своем составе антибактериальные и/или противогрибковые компоненты.
      В настоящее время существуют лишь два препарата – метилпреднизолона ацепонат и мометазона фуорат, обладающие пролонгированным действием. Они используются 1 раз в сутки. Другие топические КС – 2–3 раза в сутки [10,11].
      При местном использовании КС могут возникать побочные эффекты, которые являются проявлением как местного, так и системного нежелательного действия этих препаратов. Как правило, эти побочные эффекты возникают при нарушении режима использования КС и при недостаточно внимательном подходе к оценке противопоказаний их применения [8,12].
    Побочное действие наружных кортикостероидов
    1. Атрофия кожи (область складок и лица являются наиболее чувствительными).
    2. Акнеформная сыпь, фолликулиты, угри.
    3. Периоральный дерматит
    4. Телеангиоэктазии и эритема.
    5. Гипертрихоз.
    6. Стрии.
    7. Гипопигментации.
    8. Присоединение (или усиление уже существующей) бактериальной и грибковой инфекции [8].

    Для предупреждения развития побочных эффектов (местных и системных), при назначении топических КС следует соблюдать следующие методы их применения.
    Таблица 2. Классификация активности топических кортикостероидов

    Международное название Торговое название
    Кортикостероиды слабой активности
    Гидрокортизон, преднизолон Гидрокортизоновая мазь, Преднизолоновая мазь
    Кортикостероиды умеренной активности
    Флуметазон
    Триамцинолон
    Алкометазон
    Гидрокортизона бутират
    Дексаметазон     		Лоринден, локакортен
    Фторокорт, триакорт
    Афлодерм
    Локоид, латикорт
    Эсперсон
    КС высокой активности
    Мометазона фуорат Бетаметазон
    Флутиказон
    Флуацинолон
    Метилпреднизолона ацепонат     		Элоком
    Целестодерм, белодерм
    Кутивейт
    Синалар, синафлан, флуцинар
    Адвантан
    КС очень высокой активности
    Клобетазол Дермовейт


    Препараты, содержащие КС и антибиотики
    Бетаметазон + гентамицин
    Флуоцинолон + неомицин
    Гидрокортизон + окситетрациклин
    Гидрокортизон + хлорамфеникол
    Преднизолон + окситетрациклин
    Триамцинолон + тетрациклин
    Гидрокортизона ацетат + фузидиевая кислота
    Бетамезон + фузидиевая кислота     		Целестодерм В с гарамицином, белогент
    Синалар Н, флуцинар N
    Оксикорт, гиоксизон
    Кортомицетин
    Оксициклозоль
    Полькортолон
    Фуцидин Г
    Фуцикорт
    Препараты, содержащие КС и антисептики
    Гирокортизон + хлоргексидин
    Флуметазон + клиохинол
    Флуоцинолон + клиохинол
    Преднизолон + клиохинол     		Сибикорт
    Лоринден С
    Синалар К, флукорт Ц
    Дермазалон
    Препараты, содержащие КС и противогрибковые средства
    Бетаметазон + клотримазол
    Беклометазон + клотримазол
    Мазипредон + миконазол
    Дифлюкортолон + изоконазол     		Лотридерм
    Кандид Б
    Микозолон
    Травокорт
    Препараты, содержащие КС, противомикробные и противогрибковые средства
    Бетаметазон + гентамицин + клортимазол
    Гидрокортизон + неомицин + натамицин
    Гидрокортизон + клиохинол + нистатин
    		 Тридерм, акридерм
    Пимафукорт
    Нистаформ
    Методы применения топических КС
    1. Тандем-терапия – чередовать через день КС с индифферентными наружными средствами.
    2. Ступенчатое лечение различных зон – поочередное применение топического стероида на различные участки поражения.
    3. Штриховой метод нанесения – целесообразно при большой площади поражения.
    4. Метод нисходящей терапии – разведение используемого КС индифферентным кремом или переход с более сильного на более слабый препарат [5].
    5. Анатомо-физиологические особенности кожи детей диктуют необходимость соблюдения определенных правил использования у них топических КС [13].
    Особенности терапии кортикостероидами у детей
    1. Желательно использовать нефторированные стероидные препараты последнего поколения с минимальными побочными эффектами и пролонгированным действием (элоком, адвантан).
    2. С целью уменьшения побочного действия следует чередовать КС и нестероидные препараты.
    3. Максимально допустимая площадь кожного покрова, обрабатываемого КС, не должна превышать 20% поверхности тела [14].
    4. Использовать КС необходимо короткими интермиттирующими курсами и только для лечения обострения, но не для профилактики [8,15].
    Топические иммуносупрессоры
      Поскольку при АтД обнаруживается патологическая инфильтрация эпидермиса активированными Т-лимфоцитами и макрофагами, одним из направлений наружной терапии является использование препаратов, обладающих иммуносупрессивным действием. К таким препаратам относится пимекролимус (торговое название «Элидел») – иммуносупрессор класса макролидов, единственный препарат из этой группы, зарегистрированный в нашей стране.
      Этот препарат обладает уникальной молекулярной структурой, которая придает молекуле липофильные свойства, что обусловливает его высокое сродство к коже и кожную селективность противовоспалительного действия [16]. В Т-лимфоцитах пимекролимус связывается с цитозольным рецептором – макрофиллином-12 и ингибирует кальциневрин-фосфатазу, необходимую для транслокации нуклеарного фактора активированных Т-лимфоцитов в ядро. Это, в свою очередь, предотвращает образование таких воспалительных цитокинов, как интерлейкины (ИЛ) -2,3,4,8,10, интерферон-g (ИФН-g), фактор некроза опухоли-a (ФНО-a), и стимулированную пролиферацию Т-лимфоцитов [17].
    Таким образом, пимекролимус:
  • селективно ингибирует синтез и высвобождение воспалительных цитокинов Т-лимфоцитами;
  • соединяет в себе высокую противовоспалительную активность в коже и низкий потенциал воздействия на местный и системный иммунологический надзор;
  • отличается от КС селективностью своего действия на Т-лимфоциты, отсутствием влияния на клетки Лангерганса, отсутствием атрофогенного потенциала, значительно меньшей способностью проходить через кожу.
    •   Пимекролимус показан для кратковременного и длительного лечения симптомов АтД у детей с 3-месячного возраста и у взрослых. Крем используется при легких формах, при ограниченно-локализованных поражениях. Препарат наносится на кожу 2 раза в день, пока имеются симптомы заболевания. Лечение следует прекращать после полного исчезновения симптомов и возобновлять при их рецидиве.
    Традиционные наружные средства
      По-прежнему в клинической практике продолжают с успехом применять традиционные препараты для наружного использования, к которым относятся нафталан, деготь, ихтиол, АСД III фракция. Они используются в виде паст, мазей, кремов различных концентраций в зависимости от стадии и клинической формы заболевания (чем острее воспалительный процесс, тем меньше должна быть концентрация входящих в лекарственную форму препаратов) [4,8].
      Из группы традиционных средств хотелось бы выделить готовые цинксодержащие препараты, обладающие достаточно выраженными противовоспалительными, противогрибковыми и бактериостатическими свойствами. Эти препараты могут применяться при умеренных обострениях в виде монотерапии.
    Цинксодержащие препараты
    1. Скин-кап-крем (Цинка пиритионат – 0,2%, вспомогательные вещества). Цинка пиритионат стабилизирует клеточные мембраны путем нормализации активности ряда мембраносвязанных ферментов. Специальные методы активации цинка пиритионата на молекулярном уровне, включающие физико-химические методы воздействия, позволили существенно усилить антибактериальную и противогрибковую активность, расширить спектр его действия и увеличить способность к проникновению в глубокие слои кожи. Вспомогательные поверхностно-активные вещества, содержащиеся в препаратах, увеличивают проницаемость кожи, обеспечивают быстрое всасывание основного активного вещества и доставку его в корневой слой эпидермиса, что приводит к существенному усилению активности цинка пиритионата. Этим механизмом и объясняется быстрый и выраженный лечебный и косметический эффект препаратов.
    2. Деситин-мазь (окись цинка 40%, масло из печени трески, вазелин, ланолин). Противовоспалительное местное средство, оказывает подсушивающее, адсорбирующее, вяжущее и антисептическое действие. Образует альбуминаты и денатурирует белки. При нанесении на пораженную поверхность уменьшает экссудацию и мокнутие, снимает местные явления воспаления и раздражения.
    Увлажняющие и питательные средства
      Очень важным аспектом наружной терапии является уход за кожей, который подразумевает использование увлажняющих и питательных кремов как в период обострения, так и ремиссии. Эти средства обладают противовоспалительным действием, небольшим бактериостатическим и противогрибковым эффектом, улучшают регенерацию тканей, а также способствуют уменьшению зуда, нормализуют процесс ороговения и усиливают защитную функцию.
      Наиболее часто в этих кремах используются следующие компоненты: мочевина, глицерин, незаменимые жирные кислоты, растительные масла, пироктон оламин, лактоферрин, лактопероксидаза, альфа-бисаболол, аллантоин, витамины, церамиды. Все эти компоненты обладают или увлажняющими и противовоспалительными, или бактериостатическими и противогрибковыми эффектами [18]. Наиболее сильными увлажняющими свойствами обладает мочевина, которая содержится в различных препаратах, в том числе и в топикреме (ультрагидратирующая эмульсия на основе 2% мочевины). Выраженным регенерирующим действием обладают церамиды. Церамиды (от латинского «cerebrum» – мозг) представляют собой сложные нейтральные липиды, относящиеся к группе гликолипидов – цереброзидов, синтезируемых клетками рогового слоя. Церамиды восстанавливают поверхностный слой кожи, заполняют бреши, образовавшиеся в результате вымывания родных церамидов мылом. Эти препараты снижают проницаемость кожи, уменьшают потерю воды и улучшают упругость [19].
    Особенности наружной терапии различных клинических форм АтД
      Различия отдельных клинических форм АтД заключается в разном соотношении морфологических элементов. Именно характер соотношения морфологических элементов подчеркивает относительную условность такого деления. У одного и того же больного клиническая картина АтД может быть представлена различными формами, например, сочетанием эритематозно-сквамозной формы на коже лица с лихеноидной в складках и экссудативными проявлениями на кистях [8].
    1. Экссудативная форма характеризуется преобладанием эритемы, отека, микровезикуляции с развитием мокнутия, с последующим образованием корок, что особенно характерно для младенческого периода жизни, хотя может наблюдаться в любом возрасте при обострении, протекающем с явлениями экссудации.
    2. Эритематозно-сквамозная форма характеризуется наличием эритемы и шелушения в виде сливающихся очагов поражения с нечеткими границами и мелкими папулами, расчесами.
    3. Эритематозно-сквамозная форма с лихенификацией отличается от предыдущей формы наличием множественных папул и формированием лихенизации.
    4. Лихеноидная форма, для которой характерно слияние папул в сплошные очаги поражения тусклого сероватого цвета, со скрытым или отрубевидным шелушением, расчесами, серозно-геморрагическими корками на местах экскориаций [8]. При разных формах АтД используется определенный алгоритм наружной терапии.
      При экссудативной форме (рис.1) [20] у детей применяют нефторированные топические КС с пролонгированным действием и минимальными побочными эффектами (элоком, адвантан и др.). Также используют заживляющие препараты (куриозин раствор, солкосерил и др.). При эритематозно-сквамозной форме (рис.2) [20] с локализацией на лице и шее желательно использовать нефторированные КС (элоком, адвантан и др.). Учитывая вторичное инфицирование и присоединение грибковой инфекции, возможно использование комбинированных препаратов (тридерм, пимафукорт и др.). После уменьшения выраженности воспалительного процесса – крем элидел.
      При эритематозно-сквамозной форме с лихенификацией (рис. 3) [20] применяются топические КС (элоком, адвантан, локоид и др.), КС комбинированные с салициловой кислотой (дипросалик и др.),а также традиционные наружные средства (нафталан, ихтиол, окись цинка, дерматол и т. д.). На экскориации можно наносить анилиновые красители.
      При лихеноидной форме (рис. 4) [20] используются традиционные наружные средства (окись цинка, дерматол, нафталан, ихтиол и т. д.), и эпизодически – топические КС (элоком, локоид, адвантан, афлодерм и др.).
      В заключение еще раз следует отметить, что правильное использование групп и форм наружных препаратов позволяет довольно хорошо контролировать течение хронических аллергодерматозов, особенно при легких и средних степенях тяжести, значительно уменьшить системную фармакологическую нагрузку и улучшить качество жизни.

    Литература
    1. Н.И. Ильина, Е.С. Феденко. Кожные проявления аллергии. Физиология и патология иммунной системы, 2004, № 2, с. 125-134.
    2. Балаболкин И.И. Современная концепция патогенеза и терапии атопического дерматита у детей. В cб.: Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии. М., Медицина, 1998, с. 113-119.
    3. Кожные и венерические болезни: Руководство для врачей. Под ред. Ю.К.Скрипкина, В.Н. Мордовцева: В 2 т. 2-е изд., перераб., доп. М., Медицина, 1999, т 1, 67с.
    4. Скрипкин Ю.К., Машкиллейсон А.Л., Шарапова Г.Я. Кожные и венерические болезни. М., Медицина, 1995, с. 35.
    5. Современная наружная терапия дерматозов. Под ред. Н.Г. Короткого. Тверь, Губернская медицина, 2001, с. 5-10, 85-99.
    6. Основы дерматовенерологии (в вопросах и ответах). Под ред. А.В. Самцова. Руководство. СПб., Спец. лит, 1999, 390 с.
    7. Шахтмейстер И.Я., Шимановский Н.Л. Проблемы совершенствования фармакотерапии воспалительных и аллергических дерматозов с помощью наружных лекарственных средств глюкокортикоидной природы. Вестник дерматологии и венерологии, 1998, № 2, с. 27-30.
    8. Атопический дерматит: рекомендации для практических врачей. Российский национальный согласительный документ по атопическому дерматиту. Под ред. Р.М. Хаитова и А.А. Кубановой. М., Фармарус Принт, 2002, с. 58-77.
    9. Gregurek-Novak T. Topical therapy with fluorinated and non-fluorinated corticosteroids in patients with atopic dermatitis. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol., 2001, v. 15, p. 81-82.
    10. Шахтмейстер И.Я., Шимановский Н.Л. Новые возможности в лечении воспалительных и аллергических дерматозов с помощью наружного препарата глюкокортикоидной природы метилпреднизолона ацепоната – адвантана. Вестник дерматологии и венерологии. 1999, № 2, с. 51-53.
    11. Kecskes A., Heger-Mahn, Kuhlmann R.K., Lange L. Comparison of the local and systemic side effects of methylprednisone aceponate and mometasone furoate applied as pointments with equal antiinflammatory activity. J. Am. Acad. Dermatol., 1993, v. 29, р. 576-580.
    12. Furue M., Terao H., Rikihisa W., et al. Clinical dose and adverse effects of topical steroids in daily management of atopic dermatitis. Br. J. Dermatol., 2003, v. 148, p. 128-33.
    13. Балаболкин И.И., Гребенюк В.Н. Атопический дерматит у детей. 1999, М., Медицина, 238 с.
    14. Смирнова Г.И. Аллергодерматозы у детей, М., Бук, 1998, с. 100-110.
    15. Современные технологии реабилитации детей с аллергодерматозами. Под ред. Л.Ф. Казначеевой. Новосибирск, Полиграф, 2000, с. 196.
    16. Kapp A., Papp K., Bingham A. et al. Long-term management of atopic dermatitis in infants with topical pimecrolimus, a non-steroid anti-inflammatory drug. J. Allergy Clin. Immunol., 2002, 110, 277-284
    17. Hanifin J., Ho V., Kaufman R., et al. Pimecrolimus (SDZ ASM 981) cream: good tolerability in pediatric patients. Ann. Dermatol. Venereol., 2002, v. 129, p. 411.
    18. Jung T. New treatments for atopic dermatitis. Clin. Exp. Allergy, 2002, v. 32, p. 347-354.
    19. Chamlin S.L., Kao J., Frieden I.J. et al. Ceramide-dominant, barrier repair lipids alleviate childhood atopic dermatitis: changes in barrier function provide a sensitive indicator of disease activity. J. Am. Acad. Dermatol., 2002, v. 47, p. 198-208.
    20. Атопический дерматит: наружная терапия. Иллюстрированный атлас. Под ред. Р.М. Хаитова и А.А. Кубановой. М., Фармарус Принт, 2002.